Первоначально третья часть «Обители зла» была объявлена заключительной. Несмотря на то, что в ней присутствует концовка, которая намекает на возможное продолжение, студия решила подстраховаться и заявила, что это будет трилогия. Многие работники студии, включая Рори Бруэра, который возглавлял отдел Sony, ответственный за дистрибьюцию, а также продюсер Джереми Болт, признавали, что студия не намерена выпускать четвертый фильм, однако в виду успеха третьего разговоры о сиквеле вдруг начали вестись. В конечном итоге студия связалась с Полом Андерсоном и ему предложили вернуться на режиссерское кресло, а также написать сценарий к четвертой части.

В 2005 году Дженсен Эклс сыграл Дина Винчестера в сериале «Сверхъестественное», а спустя год стало известно, что он ведет переговоры по поводу присоединения к актерскому составу «Обители зла» в роли Леона Кеннеди. Однако по неизвестной причине кандидатура Дженсена выбыла из списка, и поэтому Леон появился только в следующем фильме, а сыграл его Йохан Урб.

Вскоре после начала кастинга появился Вентворт Миллер, известный по сериалу «Побег». Роль Криса Редфилда в фильме Вентворт получил незадолго до начала съемок. Он не был знаком с видеоиграми, которые послужили вдохновением для серии фильмов, поэтому сразу же принялся изучать первоисточник и узнал, что Крис был довольно крупным и мускулистым молодым парнем. Миллер такими внешними данными похвастаться не мог, и у него в том числе не было возможности привести себя в форму, потому что до начала съемок оставалось три недели. Тогда он решил сконцентрироваться на выносливости и ловкости, чтобы быть подвижным и быстрым в кадре.

Съемки фильмов из серии «Обитель зла» всегда славились тем, что были непростыми. На них нередко не соблюдались правила безопасности, из-за которых страдали участники съемочной команды. И то же самое произошло в фильме «Обитель зла: Жизнь после смерти», правда, пострадал не человек, а камера. Это случилось во время съемок сцены, в которой Элис прогуливается по кладбищу самолетов. В моменте она стреляет из своих револьверов и, как оказалось, в них были настоящие патроны, потому что одна из пуль попала в камеру за сто тысяч долларов и повредила ее настолько, что впоследствии ее не удалось восстановить.

Хотя «Обитель зла» – это не про яркие краски, в четвертой части Полу Андерсону пришлось сделать картинку еще более мрачной, и все из-за 3D-камер, которые плохо передавали картинку, когда запечатлевали что-то блестящее. Если в кадре что-то блестело, то это обязательно нужно было закрасить темной краской. Так, пол на складе изначально были светлые, поэтому художники-декораторы закрасили его темно-серым цветом. Однако и этого оказалось недостаточно, и тон пришлось сделать еще более темным. И все то же самое было со всеми другими элементами. В конце концов, из-за необходимости снимать в 3D бюджет фильма вырос на 20 процентов.

Нередко создатели фильмов сталкиваются с проблемами, связанными с обычными людьми, которые живут недалеко от места съемок. Так, для фильма «Проект X: Дорвались» была построена огромная декорация с целым районом из нескольких домов. Однако несмотря на то, что соседние районы находились вдалеке, из-за ночного шума полицейский телефон буквально разрывался от звонков жителей. Похожая ситуация произошла в Торонто, когда Пол Андерсон снимал сцену с горящим самолетом. Он действительно поднял самолет в воздух и поджег его, чтобы затем эффектно уронить. Все это видели тысячи людей, живущих неподалеку, и сотни из них позвонили в полицию, чтобы сообщить о горящем падающем самолете.

Еще в 2005 году студия заявляла, что съемки будут проходить в Токио и на Аляске. И хотя часть фильма действительно проходит в Токио, съемочная команда не доехала до Японии. Вместо этого съемки проводились в Торонто, а некоторые кадры для Аляски были сняты второй съемочной группой на самой Аляске. Абсолютно весь фильм был снят в разных местах Канады, но команде пришлось обойти стороной крупнейшую студию в Торонто, потому что он сгорела буквально за день до начала съемок.

Хотя в видеоиграх Крис и Клэр Редфилды являются ядром вселенной, в «Обители зла» они появились далеко не в первом фильме. Клэр дебютировала в триквеле, а Крис – в четвертой части, в которой он воссоединился со своей сестрой. В играх особое внимание уделяется тому, как они пытаются найти друг друга: на этом построена почти вся первая часть. И Пол Андерсон планировал добавить подобный сюжет в «Обитель зла 4», показывая во флэшбеках, через что они прошли, чтобы наконец-то воссоединиться. Вот только Полу Андерсону не позволили снять это, поэтому он полностью исключил из сценария данные фрагменты и снова сконцентрировался на Элис.

В начале фильма Элис оказывается на Аляске в окружении заброшенных самолетов и с помощью одного из них добирается до группы выживших в городе, заполненном зомби. Этот самолет – небезызвестный Як-52, который на самом деле был одним из шести самолетов на съемочной площадке. Полу Андерсону удалось раздобыть только семь самолетов, а все остальные, коих были десятки, добавились уже с помощью компьютерной графики.

В одном из своих интервью Вентворт Миллер, сыгравший Криса Редфилда, в шутку рассказал, что беспокоился по поводу своего персонажа, потому что его история – это копия Майкла Скоффилда из «Побега». И Крис, и Майкл, находятся за решеткой, и они также оба произносят одну и ту же фразу: «Я знаю, как выйти отсюда».

Вторая часть «Обители зла» устраивает встречу Элис с Джилл Валентайн, которая работает в полиции и одна из первых узнает о реальном положении дел. Несмотря на то, что она была одним из главных героев, ее не оказалось в следующей части, потому что Гиллори снималась в «Эрагоне», и вместо Джилл добавили Клэр Редфилд. В итоге Сиенна появилась только в четвертом фильме, причем ее единственная сцена, показанная в финале, была отснята самой первой в производственном процессе.

В конце фильма Элис и остальные выжившие попадают на корабль «Аркадия», который должен был стать их убежищем. Однако в последний момент появляются самолеты Амбреллы, и бойцы корпорации начинают атаковать всех вокруг. Примечательно, что первоначально Пол Андерсон написал позитивный финал, в котором герои просто стоят на корабле и думают о хорошем будущем. Но студия хотела больше экшна, поэтому Андерсону пришлось добавить сцену с нападением бойцов Амбреллы, которая выглядела странно, потому что была создана на скорую руку.